Keskeltläbi võib erineda isegi samas riigis ja linnas sündinud kahe inimese DNA nelja miljoni suurema või väiksema muutuse võrra. "Samamoodi on minul ja teistel inimestel keskmiselt 20–30 erinevat geeni, mis tehnilises mõttes ei tööta. Kaardistades sellise normaalse varieeruvuse üle terve maailma, saame väga suure kindlusega öelda, kas näiteks lapse haiguse taga on mõni valgu katki teinud mutatsioon," selgitas Tõnu Esko, Tartu Ülikooli inimesegenoomika juhtivteadur.
Taimede ja loomade puhul on DNA muutuste mõju hindamine lihtsam. Kasvõi banaanipuud saab kiiritada, mõjutada kemikaalidega või muuta selle genoomi uue põlvkonna täppistööriistadega ja vaadata, mis selle tulemusel juhtub. Inimestega sama tegemine oleks ajamahukam ja eetiliselt küsitav. Üle jääb kasutada statistilisi meetodeid. Mida elutähtsam geen, seda harvem peaks nägema selles variatsioone. Keha töös tõsisemaid häireid tekitava mutatsiooniga inimesed surevad sageli nooremalt või ei jõua saada nii palju järeltulijaid.
Muutuste mõju õigeks liigitamiseks tuleb uurida võimalikult paljusid inimesi maailma eri piirkondadest. Näiteks võib olla Eestis üliharuldane geenivariant Mehhikos tavapärane ja selle kandjad elada täiesti normaalset elu. Seni üks kõige suuremaid vastavaid andmebaase – exAC – haaras endasse 60 000 inimese geenijärjestusi. Samal ajal oli see tugevalt kaldu Euroopas ja USA elavate inimeste poole.
Nüüd kõigile teadlastele kättesaadavaks tehtud andmekogu koondab ligi 126 000 eksoomi ja 15 700 täisgenoomi järjestust. Viimastest ligikaudu viiendik tulid Eesti geenivaramust. Eesti genoomid olid järjestatud seejuures viisil, mis muutis need eriti kõrgekvaliteediliseks. Kui teadlased näevad DNA-lõikude lisandumist-kadumist või mõnest lõigust lisakoopiaid, siis väga tõenäoliselt see nõnda ka tegelikult on.
Raske lapsepõlv poeb sõna otseses mõttes naha alla
"Täisgenoomidega saame märgata genoomis suuremaid ümberkorraldusi. Haruldasi haigusi põdevate laste puhul näeme umbes 10–15 protsendil juhtudest, et seda põhjustab struktuurne muutus," sõnas Tartu Ülikooli kliinilise geneetika professor Katrin Õunap, tuues välja ühe peamise uue andmebaasi väärtuse.
Selle ühe näitena õnnestus Õunapil ja ta kolleegidel seostada konkreetse mutatsiooniga Eesti lapsel diagnoositud pärilik ainevahetushaigus, mille tekkepõhjuste üle olid teadlased juurelnud juba kümneid aastaid. Õunap kahtlustas, et dihüdropteridiin reduktaasi puudulikkuse taga oli üheksa miljoni tähepaari pikkuse DNA-lõigu 180-kraadine ümberpöördumine. Mutatsioon oleks muutnud oluliselt sellega seotud QDPR geeni funktsiooni.
GnomADi andmebaasi üks loojatest Ryan Collins kinnitas professori palvel, et taolist muutust ei esinenud ühelgi andmebaasis oleval 15 000 inimesel. See muudabki mutatsiooni antud haiguse puhul väga tõenäoliseks kandidaadiks. Kuigi molekulaarne diagnoos ei pruugi muuta konkreetse lapse elu, saavad mutatsiooni kandvad vanemad arvestada sellega edaspidisel pereplaneerimisel.
Kokku leidsid teadlased gnomAD-i andmebaasist lisaks 300 000 struktuursele muutusele veel üle 17 miljoni geenivariatsiooni ja kõigi genoomide peale kokku 262 miljonit muutust.
Mündi teine pool
Tervete inimeste geenivariatsioonide uurimisest tõuseb tulu ka teises võtmes. Teadlased saavad otsida andmebaasist inimesi, kellel ei tööta kummaltki vanemalt saadud geenikoopia. Näiteks võtsid Tõnu Esko, geenivaramu juhtivteadur Lili Milani ja mitmed teised gnomAD-i projektiga seotud teadlased luubi alla geeni LRRK2. Selle mõningaid variante on seostatud muu hulgas Parkinsoni ja Chroni tõvega. Eeskätt on suurem risk haigestuda neil, kelle geenid lasevad valmistada vastavat valku rohkem.Uuring: kana ja muna küsimuse juured viivad Kagu-Aasiasse
Kuigi seda leiab tavaliselt ühes kõige tähtsamas inimese organis – ajus – polnud analüüsi põhjal valgu puudumisel inimeste tervisele nähtavat mõju. "See vihjab, et konkreetse valgu või signaalraja vastu suunatud ravimil poleks väga drastilisi või mürgiseid kõrvalmõjusid," sõnas Esko. Potentsiaalselt võiks vähendada see riski Parkinsoni tõppe haigestumiseks.
Samas tõdesid projektiga seotud teadlased, et suurema osa teiste geenide puhul peaks sarnaselt usaldusväärsete järelduste tegemiseks järjestama veel vähemalt tuhat korda rohkem genoome. Samuti viitas üks avaldatud analüüsidest, et tõenäoliselt geenifunktsiooni kadumiseni viivate mutatsioonide otsimise täielikuks automatiseerimiseks on veel vara.
Eksimuste vähendamiseks peavad katalooge jooksvalt täiendama ja parandama päris inimesed. Ühtlasi napib andmebaasis veel Lähis-Idas, Aafrikas, Okeaanias ning Kesk- ja Kagu-Aasias elavate inimeste genoome.
Tõnu Esko märkis, et puudustele vaatamata on gnomAD-i usaldusväärsus kordades suurem kui teistel omalaadsetel, sealhulgas ClinVaril, kuhu lisavad hüpoteetilisi haiguse seotud mutatsioone arstid ja laborid. Kasutatavad tehnoloogiad ja standardid pole kõikjal samasugused.
Järgmised sammud
Eri mutatsioonide mõju hindamisel aitaks teadlasi täiendavate genoomide järjestamise kõrval inimeste teiste molekulaarsete markerite uurimine. Kui korralikult töötab vaid üks geenikoopia, kuid valgutöö järelprodukte leidub ikka sama palju, pole tegu ilmselt väga suure kaotusega. Samamoodi võiks jälgida vereplasmas ringlevate valkude suhtelist sisaldust.Geeniandmete kogumisel tuleks aga Tõnu Esko sõnul alati mõelda, milleks seda tehakse. Täppismeditsiini kõigi võimaluste kasutamiseks võiks järjestada Eestis tema hinnangul 100 000–200 000 täisgenoomi ja need võiksid esindada kõiki perekondi. Ülejäänutele piisaks odavamatest ja valke valmistavatele piirkondadele suunatud geenikiipidest.
"Saaksime vaadata sellisel juhul juba sünnil, et lapsel pole olulisi retsessiivseid puudujääke, anda edasises elus soovitusi ravimite kasutamisel ja ennustada vanema ea haiguste nagu Parkinsoni või Alzeimeri tõve riski," laiendas juhtivteadur.
Eelmisel nädalal ajakirjas Nature ilmunud juhtkirjas märgiti, et Eesti või Suurbritannia biopankadele sarnanevad projektid sillutavad geeni- ja kliiniliste andmete kombineerimisega teed, kuid tarvis on uurida mitmekesisemaid inimpopulatsioone. "Teatud sorti teadust on vaja teha rahvusvahelises koostöös ja suurte kollektiividega," sõnas Esko.
Uurimused ilmusid ajakirjades Nature, Nature Communications ja Nature Medicine.
Artikli autor on Jaan-Juhan Oidermaa ja artikkel on kättesaadav novaatori veebilehel.